Lo screening genetico di popolazione è fattibile, ma c'è il rischio della sovradiagnosi strutturale

Un grande studio pilota condotto in Australia ha appena dimostrato che lo screening genetico di popolazione su larga scala non è più un’ipotesi futuristica, ma una possibilità tecnica e organizzativa concreta. Il progetto, chiamato DNA Screen, ha coinvolto oltre 30.000 giovani adulti tra i 18 e i 40 anni che si sono registrati volontariamente per sottoporsi a un test genetico mirato a individuare mutazioni responsabili di tre condizioni ereditarie ad alto impatto clinico: il tumore ereditario della mammella e dell’ovaio, la sindrome di Lynch (una forma ereditaria di tumore del colon) e l’ipercolesterolemia familiare. Dopo una selezione progettata per ottenere una composizione demografica rappresentativa della popolazione australiana, circa 18.500 persone sono state invitate formalmente a partecipare e poco più di 10.000 hanno effettivamente restituito un campione di saliva per l’analisi genetica. In questo gruppo, i ricercatori hanno identificato 202 individui portatori di varianti “patogene” o “probabilmente patogene”, cioè mutazioni note per aumentare in modo significativo il rischio di sviluppare una di queste malattie. In termini pratici, circa il 2 per cento dei partecipanti, apparentemente sani, risultava avere un rischio genetico elevato per condizioni potenzialmente prevenibili o intercettabili in fase precoce.

Il dato forse più rilevante dal punto di vista della sanità pubblica è che tutti i 202 portatori sono stati contattati con successo e quasi tutti hanno accettato il rinvio a servizi clinici specialistici per la presa in carico. Tra coloro che sono arrivati alla visita genetica, circa tre quarti non avrebbero avuto accesso a un test genetico rimborsato dal sistema sanitario australiano secondo i criteri attuali, che si basano soprattutto sulla presenza di una forte storia familiare o di una diagnosi personale. In altre parole, la maggior parte di queste persone ad alto rischio sarebbe rimasta invisibile al sistema sanitario fino all’eventuale comparsa della malattia. Per chi sostiene lo screening genetico di popolazione, questo è il cuore dell’argomento: l’attuale medicina preventiva lascia scoperti molti individui che hanno un rischio biologico reale, ma che non rientrano nei percorsi diagnostici tradizionali perché non hanno parenti malati o sintomi precoci. Offrire un test genetico prima dell’esordio clinico consentirebbe, almeno in linea di principio, di attivare sorveglianze mirate, interventi preventivi e terapie precoci, riducendo mortalità e sofferenza. Ma proprio qui iniziano anche i problemi più delicati.

Identificare una mutazione genetica ad alto rischio non equivale a identificare una malattia, né equivale a prevedere con certezza che quella persona si ammalerà. Molti dei partecipanti risultati “positivi” sono giovani, asintomatici e potrebbero non sviluppare mai la patologia nel corso della vita, oppure potrebbero ammalarsi solo in età molto avanzata, quando altre cause di morte avrebbero comunque prevalso. Questo scarto tra rischio genetico e destino clinico reale è il terreno classico della sovradiagnosi: individuare persone che, pur avendo un’anomalia biologica, non trarranno mai un beneficio concreto dall’essere state etichettate come “malate potenziali”. Nel caso dello screening genetico, la sovradiagnosi ha conseguenze particolarmente invasive. Una persona che scopre di essere portatrice di una mutazione ad alto rischio entra in un circuito di controlli periodici, esami strumentali, consulenze specialistiche, talvolta terapie preventive o interventi chirurgici profilattici. Anche quando tutto questo è clinicamente giustificato, comporta costi, effetti collaterali e un carico psicologico non trascurabile: vivere per decenni sapendo di essere “a rischio” modifica la percezione del proprio corpo, della propria salute e del proprio futuro.

Se poi lo screening venisse esteso a un numero maggiore di geni e varianti, includendo quelli a rischio moderato o incerto, il numero di persone etichettate come “positive” crescerebbe rapidamente. Ma crescerebbe soprattutto il numero di individui che non svilupperanno mai alcuna malattia clinicamente rilevante. In questo scenario, una parte consistente delle risorse sanitarie verrebbe assorbita dalla sorveglianza di persone sane, mentre il beneficio netto in termini di vite salvate potrebbe aumentare molto meno di quanto suggeriscano i numeri grezzi dei “positivi”. C’è poi un problema più sottile, ma cruciale: molte delle stime di rischio genetico oggi disponibili derivano da studi su famiglie con numerosi casi di malattia, cioè su popolazioni già selezionate perché ad alto rischio. Quando le stesse mutazioni vengono trovate nella popolazione generale, il rischio reale associato può essere più basso. Una variante che in una famiglia “carica” porta spesso alla malattia potrebbe comportarsi in modo molto diverso in una persona senza storia familiare significativa. Questo significa che una parte dei soggetti individuati dallo screening potrebbe essere classificata come ad alto rischio sulla base di dati che, fuori da quei contesti familiari, sovrastimano la probabilità reale di ammalarsi.

Non a caso, lo studio australiano ha scelto deliberatamente una linea prudente: ha limitato lo screening a dieci geni ad alto rischio, ha escluso geni a rischio moderato e ha deciso di non restituire varianti di significato incerto. Questa scelta, metodologicamente rigorosa, riduce il rumore diagnostico e l’ambiguità clinica, ma al tempo stesso mostra quanto sia fragile l’equilibrio tra utilità e danno potenziale. Basta allargare di poco la rete per trasformare uno strumento di prevenzione mirata in una macchina di produzione di falsi allarmi biologici. Esiste poi un problema sistemico. Anche ipotizzando che il test genetico in sé diventi economico, la vera spesa sta a valle: consulenza genetica, visite specialistiche, esami di sorveglianza, interventi preventivi, follow-up a vita. Un programma nazionale di screening genetico trasferisce una massa enorme di persone sane nel circuito della medicina specialistica. Prima di dichiararlo “costo-efficace”, bisognerebbe dimostrare non solo che individua più mutazioni, ma che riduce davvero mortalità e malattia in misura sufficiente da giustificare l’intero carico di costi, interventi e effetti collaterali che genera.

C’è infine una questione di tempo. Lo studio australiano si ferma, per forza di cose, al primo anello della catena: identificare i portatori e portarli alla visita clinica. Non sappiamo ancora quanti di questi individui accetteranno davvero interventi preventivi, quanti svilupperanno la malattia, quanti beneficeranno in modo misurabile della diagnosi precoce e quanti subiranno solo ansia, controlli inutili e trattamenti che non avrebbero mai servito. Il risultato, nel complesso, è ambivalente. Da un lato, questo studio dimostra che lo screening genetico di popolazione è tecnicamente fattibile, socialmente accettabile e capace di intercettare persone ad alto rischio che oggi non verrebbero mai testate. Dall’altro, mostra con altrettanta chiarezza quanto sia facile scivolare dalla prevenzione utile alla sovradiagnosi strutturale. La genetica offre strumenti potenti per anticipare la malattia. Ma proprio per questo richiede un livello di prudenza, selettività e valutazione degli esiti reali molto più alto di quello necessario per altri screening. Prima di trasformare il DNA in un esame di routine per milioni di persone sane, bisognerà dimostrare non solo che sappiamo leggere quei risultati, ma che sappiamo anche convivere responsabilmente con le conseguenze cliniche, psicologiche ed economiche di ciò che andremo inevitabilmente a scoprire.