Correggere il Dna contro il colesterolo "cattivo". Le nuove frontiere dell'editing genetico

L’ipercolesterolemia è una condizione molto diffusa nelle popolazioni moderne, dovuta ad una varietà di fattori diversi, caratterizzata da un eccesso pericoloso di colesterolo “cattivo” nel sangue. In taluni casi, questa condizione è causata da un difetto genetico: nel caso più diffuso, si ha una sola copia difettosa dei due geni posseduti, e si parla quindi di ipercolesterolemia familiare heterozigosica (HeFH)

Questo sembrerebbe l’inizio di una discussione medica piuttosto noiosa per i più, se non forse per chi soffre di questa condizione e per i suoi familiari; ma questa specifica condizione è stata presa come bersaglio per una nuova sperimentazione che, ove abbia successo, rappresenterà presumibilmente la prima applicazione autorizzata dell’editing genetico in esseri umani.

In sostanza, si intende introdurre una mutazione molto specifica – il cambiamento di una singola base di DNA – in uno fra i geni noti per causare la malattia quando difettosi. Il gene è PCSK9, che codifica per un enzima in grado di regolare la quantità di colesterolo nel plasma, e precisamente di una sua forma mutata che causa la HeFH; cambiando una adenina della forma mutante in una guanina, si pensa di inattivarla e così di far discendere i livelli di LDL (quello che colloquialmente si chiama “colesterolo cattivo”).

Un’azienda, la Verve Therapeutics, è stata autorizzata alla sperimentazione clinica di un preparato basato sulla tecnologia CRISPR, e dopo aver arruolato i primi pazienti ha somministrato il preparato VERVE-01 al primo essere umano in Nuova Zelanda. 

In studi preclinici su primati non umani, VERVE-101 ha abbassato i livelli di colesterolo LDL di circa il 70 per cento dopo due settimane e i livelli sono rimasti bassi per almeno due anni; si tratta di un risultato eccezionale, che basterebbe riprodurre anche solo parzialmente in esseri umani per risolvere la condizione clinica bersaglio, e i rischi associati all’elevato LDL che essa comporta.

Pensateci bene: se le cose funzionano come previsto dall’azienda e dal regolatore che ha autorizzato la sperimentazione, per la prima volta il DNA umano di persone affette da una condizione patologica sarebbe “corretto” in maniera legale e iniziando un nuovo mercato, quello dell’editing terapeutico di singole basi del genoma della nostra specie.

Alla fine, ove si arrivi fino all’autorizzazione e al mercato, la barriera costituita dalla modifica legale del genoma umano in individui viventi cadrebbe. Ecco perché è importante, come sempre, interrogarsi sul grado di precisione e accuratezza di questo tipo di manipolazioni e sugli esiti imprevisti che la mancanza di un assoluto controllo delle modifiche introdotte nel DNA ricevente potrebbe causare.

Interrogata dal Boston Globe, Jennifer Doudna, la scienziata dell'Università di Berkeley che ha co-inventato CRISPR nel 2012, ha affermato che mentre l'editing di base "funziona molto bene in contesti di ricerca" e potrebbe andare bene per distruggere i geni, non pensa che attualmente abbia la precisione necessaria per correggere le mutazioni. Gli editor di base spesso modificano altre lettere del DNA attorno alla singola lettera che si vuole modificare, ha aggiunto. "Questo significa che di solito si finisce per ottenere più modifiche di quanto si vorrebbe."

Di contro, coloro che, in diverse parti del mondo, stanno sviluppando la tecnologia, sono sicuri di poter controllare le mutazioni non volute, perché esse avvengono in maniera predicibile e dipendente dal DNA che si intende modificare; è possibile, a loro giudizio, trovare dei modi per risolvere questo tipo di problemi.

Nel complesso, l’autorizzazione alla Verve Therapeutics alla propria sperimentazione è arrivata perché si intende distruggere un gene bersaglio difettoso, per cui le eventuali modifiche intorno alla singola base che si vuole editare molto difficilmente possono comportare effetti finali diversi da quello voluto; tuttavia, resta il fatto che, fino a questo momento, i dati a disposizione della comunità scientifica sono scarsi, forse più di quanto si vorrebbe per assistere al primo editing genetico autorizzato di una quarantina di esseri umani.