Una scoperta interessante per la ricerca sulla sclerosi multipla

La ricerca sulla sclerosi multipla ha compiuto progressi enormi negli ultimi trent’anni, tanto che oggi molti pazienti possono convivere con la malattia per decenni, limitando notevolmente il numero delle ricadute e il rischio di disabilità. Rimane però un problema che la medicina non ha ancora risolto in maniera soddisfacente: che cosa fare quando il sistema nervoso ha già subito danni e le funzioni neurologiche cominciano a perdersi? Ridurre l'attività del sistema immunitario permette di rallentare la distruzione del tessuto nervoso, ma recuperare ciò che è stato compromesso è assai più difficile. Per questo merita attenzione uno studio pubblicato il 23 settembre su Science Translational Medicine, nel quale un gruppo di ricercatori americani, guidato da Jayakrishna Ambati dell'Università della Virginia, ha ottenuto un risultato sorprendente: somministrando una molecola sperimentale a topi che presentavano già paralisi e perdita della vista, gli animali hanno mostrato un recupero delle funzioni neurologiche. La sostanza impiegata deriva da una famiglia di farmaci sviluppati molti anni fa per combattere l'HIV, il virus responsabile dell'AIDS.

Per comprendere perché questa scoperta sia interessante bisogna ricordare che la sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale, nella quale una risposta immunitaria anomala aggredisce soprattutto la mielina, la guaina ricca di lipidi che avvolge gli assoni, cioè i prolungamenti attraverso cui i neuroni trasmettono i segnali elettrici. La mielina consente agli impulsi nervosi di propagarsi rapidamente e con efficienza, così che la sua distruzione provoca disturbi della conduzione nervosa, che possono manifestarsi con problemi della vista, alterazioni della sensibilità, debolezza muscolare e difficoltà nel coordinamento dei movimenti. Quando il processo infiammatorio persiste, può essere danneggiato anche l'assone, con conseguenze potenzialmente permanenti.

Le terapie attualmente disponibili agiscono su differenti componenti della risposta immunitaria e alcune hanno raggiunto un'efficacia straordinaria nel prevenire nuovi episodi di infiammazione. Tuttavia, una volta instaurato un danno neurologico importante, la soppressione dell'attività immunitaria patologica può non essere sufficiente a recuperare le funzioni perdute. Questa distinzione spiega perché una molecola capace di migliorare la condizione di animali già sintomatici susciti un interesse particolare, soprattutto quando all'effetto clinico si accompagnano indizi di una migliore conservazione della mielina e degli assoni.

La vicenda scientifica che ha portato al nuovo farmaco comincia però assai lontano dalla sclerosi multipla, negli studi sulla degenerazione maculare legata all'età, una patologia della retina che può compromettere gravemente la visione centrale. Nel 2014 Ambati e i suoi collaboratori pubblicarono su Science una ricerca nella quale dimostravano che alcuni farmaci già utilizzati contro l'HIV possedevano una proprietà fino ad allora inattesa. Queste sostanze, chiamate inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, o NRTI, erano state progettate per interferire con un enzima indispensabile alla replicazione dei retrovirus. Eppure, negli esperimenti condotti dal gruppo americano, risultavano capaci di impedire l'attivazione di un particolare sistema molecolare responsabile di alcune risposte infiammatorie, indipendentemente dalla loro attività antivirale.

Il sistema in questione si chiama inflammasoma. Si tratta di un complesso di proteine che alcune cellule assemblano quando riconoscono segnali di pericolo, come quelli associati a danni cellulari o infezioni. Una volta attivato, l'inflammasoma favorisce la maturazione di potenti mediatori infiammatori e può provocare una forma di morte cellulare, detta piroptosi, che contribuisce ad amplificare la risposta immunitaria. Uno dei suoi componenti principali è la proteina NLRP3, coinvolta in numerose patologie caratterizzate da infiammazione persistente.

Negli esperimenti del 2014, gli NRTI riuscivano a ostacolare l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 indotta da particolari molecole di RNA, interferendo con la risposta associata a un recettore cellulare chiamato P2X7. Il risultato suggeriva una possibilità terapeutica assai più ampia di quella per cui questi farmaci erano stati originariamente sviluppati: molecole nate per bloccare un enzima virale potevano essere utilizzate per modulare alcuni processi infiammatori dell'organismo.

Da questa osservazione è nata l'idea di modificare chimicamente gli NRTI per conservarne l'attività antinfiammatoria, cercando di ridurre gli effetti indesiderati associati ad alcune delle molecole originali. La famiglia di composti ottenuta ha preso il nome di kamuvudine. Tra queste, la kamuvudina-9, abbreviata K-9, è stata scelta per studiare se il blocco dell'inflammasoma potesse avere effetti terapeutici anche in una malattia neuroinfiammatoria come la sclerosi multipla.

Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno utilizzato un modello sperimentale chiamato encefalomielite autoimmune sperimentale, o EAE, nel quale si induce nei topi una risposta immunitaria contro componenti della mielina. Gli animali sviluppano così una malattia infiammatoria che riproduce alcuni aspetti fondamentali della sclerosi multipla umana, compresi i deficit motori e le alterazioni della funzione visiva. Il modello presenta naturalmente dei limiti, perché la malattia umana è assai più complessa e può progredire attraverso meccanismi che non sono completamente riprodotti nell'animale. Rimane però uno degli strumenti più utilizzati per studiare le conseguenze dell'infiammazione autoimmune nel sistema nervoso.

L'aspetto più interessante del nuovo lavoro riguarda il momento in cui è stato iniziato il trattamento. I ricercatori hanno somministrato K-9 anche ad animali nei quali i sintomi neurologici erano già comparsi, proseguendo la terapia per circa due settimane. Nei topi trattati la progressione della malattia si è arrestata e si è osservato un recupero delle capacità motorie e visive che non è stato raggiunto, nella stessa misura, dagli animali dei gruppi di confronto, compreso quello sottoposto a una terapia convenzionale per la sclerosi multipla.

L'osservazione, da sola, avrebbe potuto dipendere da una riduzione dell'infiammazione che permettesse alle strutture nervose ancora integre di riprendere a funzionare. Per questo gli autori hanno cercato anche segni di una protezione del tessuto nervoso, esaminando il midollo spinale degli animali. Nei topi trattati con K-9 hanno riscontrato una migliore conservazione della mielina e degli assoni, accompagnata da un risultato particolarmente significativo: il trattamento impediva l'aumento della concentrazione sanguigna della catena leggera dei neurofilamenti, indicata con la sigla NfL. I neurofilamenti sono proteine strutturali presenti soprattutto negli assoni e vengono liberati quando queste strutture subiscono un danno. La loro concentrazione nel sangue può quindi fornire una misura indiretta dell'attività dei processi neurodegenerativi.

La convergenza tra il miglioramento delle funzioni neurologiche e questi indicatori di protezione del tessuto nervoso rende il risultato più interessante di una semplice diminuzione dei sintomi. Rimane da stabilire quanta parte del recupero osservato derivi dalla sopravvivenza di strutture nervose precedentemente compromesse e quanta da eventuali processi di riparazione. In particolare, lo studio non dimostra che K-9 sia capace di rigenerare assoni distrutti o di ricostruire mielina già perduta in modo permanente. La possibilità di recuperare una funzione neurologica dopo la comparsa di un deficit costituisce comunque un risultato importante, proprio perché suggerisce che una parte del danno funzionale possa essere reversibile quando si interviene sui meccanismi infiammatori appropriati.

Anche gli esperimenti molecolari hanno prodotto un risultato che merita attenzione. K-9 interferisce con l'interazione tra NLRP3 e una proteina chiamata NEK7, necessaria per l'attivazione dell'inflammasoma in determinate condizioni. Inoltre ostacola l'associazione di NLRP3 con NLRC4, un'altra proteina coinvolta nei sistemi cellulari di riconoscimento del pericolo. Gli autori propongono quindi che la molecola agisca su due modalità di attivazione dell'inflammasoma, limitando una risposta infiammatoria capace di contribuire alla degenerazione del tessuto nervoso.

Questo meccanismo permette di interpretare i risultati in un quadro più ampio. Nella sclerosi multipla, infatti, il sistema immunitario adattativo, responsabile del riconoscimento specifico degli antigeni attraverso i linfociti, svolge un ruolo centrale nell'avvio della risposta autoimmune. Una parte importante della lesione del sistema nervoso dipende però anche dall'attività delle cellule dell'immunità innata, comprese le cellule microgliali, che risiedono nel cervello e nel midollo spinale e partecipano alla risposta al danno. L'attivazione persistente di questi sistemi può contribuire al mantenimento dell'infiammazione e alla sofferenza degli assoni, anche quando alcuni dei processi immunitari che hanno inizialmente provocato la malattia vengono controllati farmacologicamente.

La possibilità di agire su questi meccanismi assume particolare rilievo nelle forme progressive della sclerosi multipla, nelle quali la disabilità può continuare ad aumentare anche in assenza di ricadute cliniche evidenti. Sarebbe prematuro dedurne che K-9 possa modificare l'andamento di queste forme della malattia, poiché il modello utilizzato nello studio riproduce soltanto una parte della loro complessità. La ricerca indica tuttavia una possibilità da verificare: intervenire sui processi infiammatori che contribuiscono direttamente al danno neurologico potrebbe integrare le strategie terapeutiche dirette contro la risposta autoimmune.

Gli autori hanno cercato di rafforzare questa interpretazione utilizzando anche dati provenienti da pazienti umani. Hanno esaminato tre popolazioni distinte attraverso grandi archivi sanitari e assicurativi americani, considerando complessivamente oltre tre milioni di persone. L'analisi comprendeva soggetti trattati con NRTI per infezione da HIV, persone che assumevano questi farmaci per prevenire l'infezione e pazienti sottoposti a terapia antivirale per l'epatite B. In queste popolazioni, l'esposizione agli NRTI risultava associata a una minore incidenza della sclerosi multipla rispetto ai gruppi di confronto. Tra le persone che avevano già ricevuto una diagnosi di sclerosi multipla, l'assunzione di NRTI era inoltre associata a una minore frequenza di ricadute successive.

È un risultato suggestivo, perché proviene da osservazioni umane indipendenti dagli esperimenti condotti sui topi e riguarda una famiglia di molecole che condivide con K-9 la capacità di interferire con alcuni meccanismi infiammatori. Occorre però considerare che queste analisi sono osservazionali. Le persone che assumono antivirali differiscono da quelle che non li assumono per condizioni cliniche, esposizioni infettive e modalità di assistenza sanitaria, tutte caratteristiche che possono influenzare il rischio di diagnosi e l'andamento della malattia. Anche un'associazione statisticamente robusta, dopo gli opportuni aggiustamenti, non può sostituire la dimostrazione sperimentale dell'efficacia di un trattamento nei pazienti.

C'è poi una distinzione biologica importante. Gli NRTI impiegati contro HIV ed epatite B interferiscono con enzimi necessari alla replicazione virale, mentre K-9 è stata sviluppata proprio per separare l'attività antinfiammatoria da quella antivirale. I dati epidemiologici raccolti sugli NRTI tradizionali sostengono quindi la plausibilità del meccanismo proposto, senza dimostrare che la nuova molecola possieda negli esseri umani la stessa efficacia osservata negli animali.

Il rapporto tra infezioni virali e sclerosi multipla aggiunge un ulteriore elemento di interesse. Nel 2022, uno studio pubblicato su Science, basato sul monitoraggio di milioni di militari americani, aveva mostrato che l'infezione da virus di Epstein-Barr precedeva quasi sistematicamente l'insorgenza della malattia e risultava associata a un aumento di circa 32 volte del rischio di svilupparla. Altre ricerche hanno identificato possibili meccanismi attraverso i quali la risposta immunitaria contro il virus potrebbe riconoscere anche proteine del sistema nervoso. Questo fenomeno, chiamato mimetismo molecolare, si verifica quando antigeni diversi possiedono somiglianze sufficienti a provocare reazioni immunitarie incrociate.

Queste scoperte hanno rafforzato l'ipotesi che l'infezione da Epstein-Barr rappresenti un passaggio importante nella genesi della sclerosi multipla, pur essendo necessarie ulteriori condizioni perché la malattia si manifesti. Il nuovo studio sulle kamuvudine riguarda invece i processi che contribuiscono al danno neurologico una volta instaurata la risposta patologica. Le due linee di ricerca sono compatibili e potrebbero contribuire a una comprensione più completa della malattia, nella quale i fattori capaci di favorirne l'insorgenza e i meccanismi responsabili della successiva degenerazione nervosa assumono ruoli differenti.

Prima di pensare a un'applicazione terapeutica restano comunque passaggi decisivi. Bisognerà verificare la sicurezza di K-9 quando viene somministrata per periodi prolungati e stabilire se le concentrazioni raggiungibili nell'organismo siano sufficienti a modificare l'attività infiammatoria nel sistema nervoso umano. La molecola è già entrata nella sperimentazione clinica per alcune patologie oculari, compreso l'edema maculare diabetico, e questo potrà fornire informazioni utili sul suo comportamento nell'uomo. Rimane però da dimostrare l'efficacia nella sclerosi multipla attraverso studi clinici controllati, capaci di misurare tanto l'attività della malattia quanto l'eventuale recupero delle funzioni neurologiche.

La vicenda delle kamuvudine offre intanto una dimostrazione di quanto possa essere fecondo studiare gli effetti biologici dei farmaci oltre il bersaglio per il quale sono stati progettati. Un composto sviluppato per ostacolare la replicazione di un virus ha rivelato una seconda attività, dalla quale è stato possibile ricavare una nuova famiglia di molecole con caratteristiche differenti. Il percorso che dalla ricerca sull'AIDS ha condotto alla degenerazione maculare e infine alla sclerosi multipla mostra come la comprensione dei meccanismi molecolari possa suggerire applicazioni che nessuno avrebbe immaginato quando le sostanze originali furono introdotte.

Se i risultati ottenuti negli animali troveranno conferma negli esseri umani, il beneficio più importante potrebbe riguardare proprio quei pazienti per i quali la prevenzione delle nuove lesioni non basta più. Per chi ha perso la capacità di camminare senza aiuto, oppure ha visto deteriorarsi progressivamente la propria funzione visiva, anche un recupero parziale può rappresentare un cambiamento enorme nella qualità della vita. La prova che questo sia possibile con K-9 deve ancora arrivare, e sarà la sperimentazione clinica a stabilire se la promessa osservata nei topi possa tradursi in una terapia. Il risultato di oggi giustifica però una domanda che fino a pochi anni fa sarebbe sembrata particolarmente ambiziosa: fino a che punto possiamo recuperare le funzioni del sistema nervoso quando impariamo a controllare le cause del suo deterioramento?